改善唐氏綜合征:生命早期干預(yù)或成關(guān)鍵

更新時(shí)間：2025-11-11

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唐氏綜合征（DS）是一種遺傳綜合征。DS的表現(xiàn)為生長障礙、肌張力不足、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、心臟或消化道畸形、形態(tài)學(xué)體征和智力障礙（ID）等。此外，DS患者患神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的風(fēng)險(xiǎn)更高。智力障礙是DS患者最嚴(yán)重的問題，對(duì)家庭和社會(huì)產(chǎn)生重大影響。唐氏綜合征的小鼠模型顯示產(chǎn)前腦部異常，表現(xiàn)為增殖和神經(jīng)發(fā)生減少。在患有唐氏綜合征的人類胎兒大腦中也觀察到這些異常。

有研究發(fā)現(xiàn)，PreImplantation Factor（PIF，一種胚胎來源的肽）保護(hù)胚胎免受氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的影響，并降低產(chǎn)前炎癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒装Y細(xì)胞因子的全身水平。在人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，PIF促進(jìn)神經(jīng)分化、軸突引導(dǎo)和神經(jīng)發(fā)生途徑，這些途徑與兒童期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育疾病有關(guān)。因此，本研究的主要目的是確定在幼年Dp(16)1Yey小鼠中，產(chǎn)前和圍產(chǎn)期PIF治療對(duì)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥是否有神經(jīng)保護(hù)作用。

材料與方法

使用Dp(16)1Yey小鼠，用C57BL6/J雌性小鼠與Dp(16)1Yey雄性小鼠雜交，因此產(chǎn)生的幼崽既有Dp(16)1Yey后代，也有野生型(WT)后代。懷孕的雌鼠每天接受皮下注射1.5 mg/kg合成PIF或生理鹽水治療，從胚胎第14天到幼崽斷奶。在嚴(yán)重的腦損傷模型中，通過皮下注射Synthetic Preimplantation Factor（sPIF），評(píng)估了在妊娠期間和斷奶前給予PIF對(duì)Dp(16)1Yey 小鼠的影響。

超聲波發(fā)聲

在P7記錄超聲波發(fā)聲(USV) 3分鐘。將幼崽從窩中分離，并放置在一個(gè)容器內(nèi)，容器被放置在一個(gè)隔音室內(nèi)。超聲波麥克風(fēng)放置在幼崽上方10厘米處。使用聲音行為分析系統(tǒng)(UltraVox XT)記錄并分析超聲波發(fā)聲。

歸巢測(cè)試

在P8時(shí)評(píng)估了幼崽的巢穴氣味識(shí)別能力。測(cè)量平臺(tái)（長20厘米 × 寬13厘米）由三個(gè)區(qū)域組成（每個(gè)區(qū)域長7厘米 × 寬13厘米）：巢穴區(qū)（NZ，包含來自幼崽原始籠子的墊料）、中性區(qū)（空區(qū)域）和清潔區(qū)（CZ，干凈的墊料）。將隔離的P8幼崽放置在中性區(qū)域。攝像頭（放置在上方30厘米處）記錄幼崽的移動(dòng)，每次1分鐘，共三次。使用動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)進(jìn)行歸巢測(cè)試，并考慮移動(dòng)的距離（厘米），在中性區(qū)和清潔區(qū)花費(fèi)的時(shí)間（秒），以及到達(dá)中性區(qū)所需的時(shí)間（秒）。

Y迷宮

工作記憶通過測(cè)量Y迷宮中的自發(fā)交替行為（SPA）來確定。Y迷宮的臂（標(biāo)記為A、B和C）長35厘米，寬5厘米，高15厘米。為了避免嗅覺偏差，每次實(shí)驗(yàn)小鼠后都會(huì)清潔迷宮。一個(gè)攝像頭被放置在迷宮上方。在P90天，小鼠被稱重，并在測(cè)試前2小時(shí)適應(yīng)房間。小鼠被放置在A臂的遠(yuǎn)端，實(shí)驗(yàn)人員離開測(cè)試房間。對(duì)小鼠進(jìn)行10分鐘的錄像。記錄臂的進(jìn)入（對(duì)應(yīng)于四只爪子都在臂內(nèi)），當(dāng)動(dòng)物連續(xù)進(jìn)入三個(gè)不同的臂時(shí)，SPA被評(píng)分。

研究還進(jìn)行了蛋白提取和免疫印跡、免疫熒光和細(xì)胞定量等其他測(cè)試，限于篇幅，想了解更多測(cè)試研究建議參考原文。

結(jié)果

改善Dp(16)1Yey幼崽的交流能力

研究結(jié)果沒有觀察到雄性和雌性幼崽在超聲波發(fā)聲（USV）測(cè)量上的差異，將來自每個(gè)性別的數(shù)據(jù)合并（圖1）。Dp(16)1Yey和WT幼崽的叫聲數(shù)量相似，但sPIF處理的Dp(16)1Yey幼崽的叫聲數(shù)量高于未處理的Dp(16)1Yey幼崽（圖1A）。Dp(16)1Yey幼崽的平均叫聲頻率顯著低于WT幼崽，但在sPIF處理的Dp(16)1Yey幼崽中則不然（圖1B）。叫聲的持續(xù)時(shí)間和功率與基因型或治療沒有顯著相關(guān)性（圖1C和D）。最后，叫聲的數(shù)量與平均叫聲頻率呈正相關(guān)（圖1E）。

改善Dp(16)1Yey幼崽的社交行為

在P8進(jìn)行了巢穴氣味偏好測(cè)試。在區(qū)域內(nèi)花費(fèi)的時(shí)間和到達(dá)NZ的時(shí)間方面，雄性和雌性之間沒有差異。因此，將兩性數(shù)據(jù)合并。除了Dp(16)1Yey幼崽外，所有幼崽在NZ中花費(fèi)的時(shí)間都明顯多于在CZ中花費(fèi)的時(shí)間（圖2A）。此外，Dp(16)1Yey幼崽在NZ中花費(fèi)的時(shí)間明顯少于WT幼崽，而sPIF處理與在NZ中花費(fèi)更多時(shí)間有關(guān)。進(jìn)入NZ之前的時(shí)間沒有組間差異（圖2B）。進(jìn)入NZ的幼崽比例為：Dp(16)1Yey幼崽為61.5%，WT幼崽為87.5%，sPIF治療的雌性Dp(16)1Yey幼崽為100%，sPIF處理的雄性Dp(16)1Yey幼崽為66.6%（表1）。移動(dòng)距離被測(cè)量作為運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的指標(biāo)（圖2C和D）。Dp(16)1Yey雌性幼崽比WT幼崽移動(dòng)的距離更少（雖然不顯著）。然而，sPIF處理并沒有恢復(fù)這種活動(dòng)障礙。

改善Dp(16)1Yey幼崽的工作記憶

使用Y迷宮研究工作記憶。由于觀察到雄性和雌性小鼠的表現(xiàn)存在差異，因此分別對(duì)每種性別的小鼠進(jìn)行了研究（圖3）。在雄性和雌性野生型（WT）小鼠中，單臂交替出現(xiàn)率（SPA）均超過60%，即高于隨機(jī)交替出現(xiàn)時(shí)對(duì)應(yīng)的50%值（圖3A和D）。如前所述，Dp(16)1Yey小鼠的SPA率顯著低于WT小鼠。sPIF治療可以改善雌性Dp(16)1Yey小鼠的表現(xiàn)（圖3A），而雄性小鼠的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3D）。運(yùn)動(dòng)活性（通過進(jìn)入迷宮臂的次數(shù)評(píng)估）似乎不受基因型或治療的影響（圖3B和E）。最后，Dp(16)1Yey小鼠（無論是否接受sPIF）在迷宮中心停留的時(shí)間均顯著長于WT小鼠。這一結(jié)果與各組相似的臂進(jìn)入次數(shù)相關(guān)，表明 Dp(16)1Yey小鼠探索臂的次數(shù)少于WT小鼠（圖3C和F）。

總結(jié)

總體而言，研究結(jié)果表明，sPIF治療在產(chǎn)前和圍產(chǎn)期具有有益作用。sPIF治療增強(qiáng)了Dp（16）1Yey幼崽對(duì)母體分離的社交交流以及社交行為情況。此外，圍產(chǎn)期 sPIF 治療與成年 Dp(16)1Yey 小鼠工作記憶的改善有關(guān)。圍產(chǎn)期 sPIF 治療可能是減輕 DS 患者認(rèn)知障礙的一種選擇。

參考文獻(xiàn)

Moreau, Manon, et al. “Prenatal treatment with preimplantation factor improves early postnatal neurogenesis and cognitive impairments in a mouse model of Down syndrome." Cellular and Molecular Life Sciences 81.1 (2024): 215.

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